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A Síndrome do X frágil tem herança genética ligada ao cromossomo X, devido à expressão do gene FMR1 (Fragile X mental retratadion 1), descoberto em 1990.

A alteração ocorre devido ao aumento de repetições de 3 bases presentes no cromossomo X. Um indivíduo normal apresenta menos de 40 repetições.

A pré-mutação ocorre quando há  60 a 200 bases  e a mutação completa, com mais de 200 repetições. A expressão desse gene ocorre predominantemente no cérebro, nos ovários e nos testículos.

A Síndrome do X frágil é a principal causa genética de retardo mental. Os homens são mais afetados, cerca de 2x mais que as mulheres, estimando-se uma incidência de 1 para 4000 homens e 1 para 8000 mulheres.

É comum além do retardo mental a presença de convulsões, que ocorre em 15% dos homens portadores do gene e em 5% das mulheres.

Existem algumas características físicas comuns tanto nos homens, quanto nas mulheres: face estreita, orelhas largas, mandíbula e fronte proeminentes, palato arqueado, peito escavado, prolapso da válvula mitral, menor tônus muscular, além de ter relação com autismo e ataxia. Cinco a 10% das crianças podem apresentar a Síndrome de Prader-Willi, que consiste no quadro de obesidade, hiperfagia e hipogonadismo.

Uma característica relacionada ao futuro reprodutivo das mulheres portadoras é a insuficiência ovariana precoce, que ocorre com prevalência entre 10 a 28% das portadoras do gene pré-mutado.

Pacientes com o a mutação genética podem não apresentar insuficiência ovariana, pois ocorre uma reação de hipermetilação do gene FMR1 que impede a expressão do gene. Porém, há estudos que relatam uma prevalência de até 6% de insuficiência ovariana, ou seja, seis vezes maior que na população geral.

A investigação consiste na pesquisa do cromossomo X, com a mutação FMR1, e deve ser feita quando houver história familiar de retardo mental, infertilidade por diminuição da reserva ovariana em pacientes jovens (geralmente abaixo dos 35 anos), ou menopausa precoce, que é a ausência de menstruação por 12 meses em pacientes com menos de 40 anos, ou a dosagem do hormônio FSH > 40 UI/L. Deve ser investigado também em filhos e filhas de mãe portadora da mutação.

A menopausa nas pacientes portadoras da pré-mutação ocorre, em média, de 6 a 8 anos antes que na população normal.

Pacientes com a pré-mutação do gene apresentam comprometimento do futuro reprodutivo, sendo que vários estudos comprovam que a paciente portadora do gene FMR1, quando submetida a estimulação ovariana na Fertilização in vitro, necessitam de uma maior dose de medicação e apresentam menos óvulos coletados, maiores taxas de cancelamento de ciclo por falta de resposta ovariana.

Não há cura, já que se trata de uma síndrome genética. No entanto, as técnicas de reprodução humana previnem a transmissão da doença através da biópsia do embrião com diagnóstico genético pré-implantacional (PGD), necessitando assim da Fertilização in vitro.

Além disso, opções de tratamento para preservação da fertilidade dessas pacientes, como congelamento de óvulos maduros, são recomendadas para as pacientes portadoras do gene, até os 30 anos de idade.

O futuro obstétrico também é comprometido nessas mulheres: as portadoras do gene possuem maior risco de abortamento.

Por fim, fica a mensagem de que a Síndrome do X frágil é rara mas deve ser cuidadosamente investigada em casos especiais, evitando a transmissão à prole e orientando os pacientes quanto ao futuro reprodutivo.